蛇妖白素貞（鞠婧祎 飾）受觀音點化，來到人間修行，遇見了在臨安城行醫的大夫許仙（于朦朧 飾）。剛開始，白素貞以為許仙是江湖騙子，于是和他進行了一場比試，比誰先治好長生的母親的疾病。很快，白素貞就發現，長生的母親中了蛇毒，追尋著這條線索，白素貞遇見了和自己一樣在人間修煉的 青蛇【shé】 精小青（肖燕 飾），兩人不打不相識，最終盡釋前嫌結為姐妹。